Nueva investigación podría extender la edad reproductiva en la mujer

Investigadores de la Universidad de Princeton, identificaron a la catepsina B, como una proteína clave en la disminución de la calidad de los oocitos no fertilizados de C. elegans viejos

El C. elegans (Caenorhabditis elegans) es un tipo de gusano usado en múltiples modelos de estudio, que llega a la edad adulta en 3 días, lo que equivale a los 30 primeros años en una mujer.

Cuando la catepsina B fue administrada durante la ventana fértil (día 3 en la vida del gusano), extendió la viabilidad del óvulo más allá de lo que se considera un lapso normal.

Durante años, a las mujeres se les ha dicho que si no han quedado embarazadas antes de los 30, es posible que después no puedan hacerlo.

Sin embargo, en este nuevo estudio realizado en la Universidad de Princeton, se identificó un fármaco que aumenta la viabilidad de los óvulos en gusanos, incluso a la mitad de su ventana fértil.

Teóricamente, esto significa que la fertilidad en las mujeres, podría extenderse entre tres a seis años.

“Durante el proceso de envejecimiento, una de las principales características, es la pérdida de la capacidad reproductiva a mediados de la edad adulta», dijo Coleen Murphy, profesora de biología molecular del Instituto Lewis-Sigler para la Genómica Integrativa.

Nueva investigación podría extender la edad reproductiva en la mujer

Gusano al comienzo de su ventana reproductiva (Adulto dia 1) con huevos sanos, no fertilizados.

Los gusanos que no recibieron el tratamiento (arriba a la derecha) tienen huevos anormalmente pequeños y deformes hacia el día 7 de la edad adulta.

Los gusanos que sí recibieron el inhibidor (abajo a la derecha) aún tienen huevos sanos y cuadrados en el día 7.

Crédito imagen: Universidad de Princeton

«A mediados de los 30 años, las mujeres comienzan a experimentar descensos en la fertilidad, mayores tasas de abortos espontáneos y defectos de nacimiento relacionados con la edad materna.

Se piensa que todos estos problemas se deben a la disminución de la calidad del óvulo, más que a la falta de estos.»

Cuando Murphy revisó la literatura sobre el envejecimiento y la salud reproductiva hace aproximadamente una década, descubrió que esta pregunta en particular “¿cómo mantener la calidad del óvulo con la edad?”, había sido ignorada por investigadores en ambos campos.

«Es realmente por eso que comenzamos esto», dijo. «Se estaban perdiendo de algo que es realmente importante para muchas personas y nos preguntamos si podríamos hacer algo para contribuir a eso».

El Caenorhabditis elegans

Murphy, quien también es Directora de los Laboratorios Paul F. Glenn para Investigación del Envejecimiento en Princeton, se especializa en el uso de un gusano microscópico, Caenorhabditis elegans, para estudiar la longevidad.

Estos gusanos tienen muchos de los mismos genes que los humanos, incluidos los que impulsan procesos de envejecimiento durante su corta vida de tres semanas.

Varios años atrás, los investigadores de su laboratorio descubrieron que C. elegans no solo exhibe un declive similar durante la mitad de su vida reproductiva; sino que sus óvulos no fertilizados (ovocitos), también muestran una disminución similar en su calidad, proporcional a la edad de los óvulos humanos.

Mientras investigaban el por qué, los investigadores de su laboratorio se centraron en los genes y proteínas más comunes en óvulos jóvenes y sanos en comparación a los que envejecen.

Sin embargo, recientemente decidieron probar el enfoque opuesto: investigar por qué algunas proteínas están «reguladas negativamente» o son menos comunes en los ovocitos de menor calidad.

Nicole Templeman y Rachel Kaletsky, becarios de investigación postdoctoral en el laboratorio de Murphy, investigaron un grupo regulado de proteínas, catepsina B, una proteasa que es rara en óvulos de alta calidad y más comunes en óvulos que ya han comenzado a degradarse con la edad.

Se concluye entonces que, la existencia de medicamentos que bloquean exactamente estas proteínas, proporciona una oportunidad para probar sus efectos.

La teoría detrás de la catepsina B

“Existían al menos tres posibilidades», dijo Murphy.

“La primera, que esto era tan sólo fuera un marcador inerte de ovocitos saludables, en cuyo caso, no habría ningún efecto en el bloqueo de estas proteínas.

La segunda, que su expresión se aumentara como resultado de un mecanismo compensatorio para luchar contra los efectos del envejecimiento, en cuyo caso, el bloqueo de la actividad de las proteínas empeoraría las cosas.

Y la tercera, que estas proteínas aumentaran normalmente en oocitos viejos de baja calidad y fueran parte del problema, en cuyo caso, su pérdida ayudaría a desacelerar el declive relacionado con la edad”.

Cómo funciona la catepsina B en el mejoramiento del óvulo con la edad

Cuando Templeman administró el medicamento, descubrió que la respuesta se encontraba detrás de la opción número tres: las lombrices tratadas aún tenían huevos sanos mucho después de que el grupo de control no lo hiciera.

El medicamento fue administrado al comienzo de la ventana reproductiva de los gusanos, un periodo equivalente a la pubertad, pero a pesar de que el medicamento funcionaba, podría no ser útil en las mujeres que se encontraban más allá de la mitad de su edad reproductiva.

«Lo que se necesita es un medicamento que pueda administrarse a una mujer mayor de 30 años, y aun así conserve los ovocitos que tiene», dijo Murphy.

Entonces eso fue lo que Templeman probó a continuación. Ella esperó hasta la mitad del período reproductivo de las lombrices antes suministrarles el medicamento.

Funcionó maravillosamente.

Los resultados fueron mejores de lo esperado, demostrando que incluso una administración tardía del medicamento, podría extender la calidad del óvulo en las lombrices.

Por otro lado, otro experimento que destruyó los genes de la catepsina B, tuvo éxito en la extensión de la fertilidad de las lombrices en aproximadamente un 10%. Si se aplica en humanos, «Podría causar una extensión de 3 a 6 años en el período reproductivo en una mujer« dijo Templeman.

Puede ser difícil creer que unos gusanos microscópicos puedan tener algo en común con los mamíferos, y mucho menos con los humanos, admitió Murphy.

Es por eso que ella y Templeman estaban encantadas de descubrir un estudio de cría de ganado, donde se encontró, que las mismas proteínas de catepsina B que afectan a los ovocitos de C. elegans, juegan el mismo papel en las vacas.

La catepsina B en humanos

El inhibidor de la catepsina B aún no está listo para ser probado en humanos, dijo Murphy. «Esa no es nuestra área», dijo. «Lo que queremos decir es que esto es algo que podría funcionar… La idea de que se puede hacer algo para mantener la salud del óvulo más allá de la mitad de la edad reproductiva en la mujer, para mí, eso cambia las reglas del juego».


Fuente

Templeman, N. M., Luo, S., Kaletsky, R., Shi, C., Ashraf, J., Keyes, W., & Murphy, C. T. (2018). Insulin Signaling Regulates Oocyte Quality Maintenance with Age via Cathepsin B Activity. Current Biology. https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.01.052